Human papillomavirus (HPV) vaccinepolitik og evidensbaseret medicin: er der uoverensstemmelse?

Resume af undersøgelsen ”Human papillomavirus (HPV) vaccine policy and evidence-based medicine: are they at odds? – Offentliggjort i tidsskriftet Annals of Medicine, 2011; early online, 1-12. Lucija Tomljenovic1 & Christopher A. Shaw.1,2.

Neural Dynamics Research Group, Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of British Columbia, 828 W. 10th Ave, Vancouver, BC, V5Z 1L8, Canada og Program in Experimental Medicine and the Graduate Program in Neuroscience, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada.

Introduktion
I USA repræsenterer vacciner en særlig kategori af lægemidler specielt rettet mod raske individer, og de er en forebyggende behandling mod sygdomme, som en person måske aldrig bliver eksponeret for. Af denne grund vægter Food and Drug Administration (FDA) sikkerheden frem for virkningen, når vacciner skal godkendes.

Ligeledes er læger påbudt at fortælle deres patienter om fordele og ulemper ved vaccinationer samt om relevante alternative behandlingsformer, hvis de findes.
Overraskende er der i USA ingen statslige retningslinjer for informeret samtykke i patient-lægeforholdet. Ikke desto mindre burde statslige institutioner som Centers for Disease Control (CDC) samt FDA kontrollere og regulere vacciner for at opretholde sikkerhed og effektivitet. Imidlertid opstår der problemer med informeret samtykke, når disse instanser ikke er i stand til at varetage deres opgaver, og/eller finansielle interesser får forrang over den offentlige sundhed.

Hvad kendes til den nuværende HPV vaccine? Hvad er fordele og ulemper? Alt imens medicinske autoriteter i en lang række lande er fortalere for brugen, er der tiltagende skeptiske røster ude, som spørger, om HPV vaccinerne er blevet markedsført på grundlag af unøjagtige informationer.

Nærværende artikel undersøger beviserne på de væsentlige spørgsmål.

Kan de nuværende licenserede HPV vacciner forebygge livmoderhalskræft?
Merck, producenten af Gardasil, hævder, at vaccinen ikke kun forebygger livmoderhalskræft men også beskytter mod andre HPV sygdomme. Desuden fremføres det, at vaccinen ikke beskytter mod alle former for livmoderhalskræft. Både CDC og FDA udtaler, at medicinen er et vigtigt redskab mod livmoderhalskræft, som potentielt kan beskytte millioner af kvinder verden over.

Imidlertid kan udtalelserne ikke underbygges, da afprøvningsperioden for Gardasil og Cervarix (GlaxoSmithKline) på hhv. 5 og 8,4 år er alt for kort tid at vurdere virkning på, givet at det tager mellem 20 og 40 år at udvikle livmoderhalskræft. Selv hvis det antages, at livmoderhalskræft sker gennem seksuelt overført eksponering for højrisikable HPV typer, vil det normalt ikke give anledning til forstadier af kræft, for slet ikke at tale om livmoderhalskræft. Grunden til det er, at helt op mod 90 % af HPV infektioner bekæmpes spontant inden for to år, og for dem, som ikke gør, vil kun en lille andel udvikle sig til kræft i løbet af de næste 20 til 40 år.

Derfor er det umuligt at vide, om HPV vacciner virkelig kan forebygge visse typer livmoderhalskræft.

FDA erklærer, at man antager, forebyggelse af forstadierne til kræft fører til forebyggelse af livmoderhalskræft – tilsyneladende erkender FDA, at den langvarige fordel ved HPV vaccination beror på formodning snarere end solide kendsgerninger.

Gardasil og Cervarix: opvejer fordelene ulemperne ved vaccination?
Sundhedsmyndigheder i USA og resten af verden erklærer, at HPV vaccinerne er sikre og effektive.

Imidlertid er rationalet bag uklart, da påstanden om, at HPV vaccination forebygger livmoderhalskræft, ikke kan bekræftes. Desuden viser data ifølge WHO, at dødstallet i USA er omkring 1,7 per 100.000 personer – hvilket er 2,5 gange lavere end antallet af alvorlige bivirkninger ved brugen af Gardasil på 4,3 per 100.000 uddelte doser, som er indberettet til Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). I Holland gør samme forhold sig gældende med Cervarix.

Det relativt lave antal dødsfald ved livmoderhalskræft skærper endnu mere kravene til brug af vaccinerne hos 9 -12 årige piger i perspektiv af FDA’s retningslinjer med lille tolerancemargen for alvorlige bivirkninger, når vaccinationer gives til i øvrigt raske individer.

I i-lande ser man dødstal på omkring 1,4-2,3 per 100.000 kvinder med effektive screeningsprogrammer.

Det vurderes, at HPV vaccination vil have minimal betydning i lande med screeningsprogrammer – således vil den eventuelle virkning fra HPV vaccination være forsvindende lille.

Anderledes forholder det sig i u-landene, hvor livmoderhalskræft er skyld i et højt antal dødsfald, og hvor screeningsprogrammer ikke er dækkende nok. I disse lande er de potentielle fordele dog vanskeliggjort af en høj vaccinepris.

En undersøgelse fra World Health Organisation (WHO) påviser enslydende indberetninger om alvorlige bivirkninger i mange lande af HPV 16/18 typerne – dem som er årsag til ca. 70 % af tilfældene med livmoderhalskræft.

De nationale overvågningsprogrammer baserer sig på passiv indberetning, hvorfor man kan formode, at det reelle tal er klart højere for antallet af alvorlige bivirkninger – nogle skøn kalkulerer med, at kun ca. 1 % til 10 % rapporteres. Af samme grund er det svært at afgøre sikkerheden i HPV vaccinationsprogrammet i lande, hvor brugen anbefales og promoveres.

Fra forskellige landes tilsynsførende organer har man udtrykt bekymring; således har man i England set indberetninger af alvorlige bivirkninger ved Cervarix, som er 24 til 104 gange højere end ved nogen anden vaccination, som anvendes. I Australien er årlige tilfælde ca. 7,3 per 100.000 – også her en væsentlig forøgelse, som er sket i indberetninger af alvorlige bivirkninger. Her udgjorde HPV vaccinen 50 % af alle indberetninger i 2007.

Det er passende at spørge, om det er værd for en ung kvinde at risikere død eller invaliderende neuro-degenerativ sygdom som for eksempel Guillain-Barré syndrom, for en vaccine som kun har en teoretisk mulighed for at hindre livmoderhalskræft, – en sygdom som kan indtræffe 20 til 40 år efter eksponering for HPV, men som er under kontrol via screeningsprogrammerne?

Det er værd at bemærke, at Merck har udtrykt to ”vigtige betænkeligheder” ved anvendelsen af Gardasil til kvinder med allerede eksisterende HPV 16/18 infektion. Den ene er Gardasil’s potentielle evne til at forstærke sygdom i livmoderen. Den anden er fund af højrisikable celleforandringer på grund af andre HPV typer, som ikke findes i vaccinen. Hvis det er sådan, at Garda-sil kan forværre netop den sygdom, den skulle forhindre, hvorfor tillader FDA og CDC da unge kvinder vaccination med Gardasil uden først at screene for HPV 16-18 infektion?

Bivirkninger ved HPV vacciner: er de harmløse?
Ifølge sundhedsmyndigheder fra adskillige lande er de fleste uønskede bivirkninger ved brug af de to typer HPV vaccinationer ikke alvorlige. Skaderne tæller f.eks. ømhed ved injektionsstedet, hovedpine, kvalme, feber og besvimelse – som FDA og CDC fastholder ikke er foruroligende, da det normalt ses ved vaccinationer. Endvidere karakteriseres en del psykogene episoder såsom besvimelser og panikanfald som midlertidige symptomer iberegnet bevidstløshed, synsforstyrrelser, skader, følelsesløshed, vejrtrækningsbesvær samt hyperventilation.

Siden 2006, da Gardasil blev godkendt, er der registreret 18.727 uønskede bivirkninger, hvoraf ca. 8 % er alvorlige med 68 dødsfald.

Systematiske, prospektive og kontrollerede undersøgelser behøves for at be- eller afvise, om et givent præparat giver anledning til uønskede bivirkninger. – Dette bevises ikke i sig selv af passive indberetninger.

Imidlertid må det give anledning til bekymring, at der er så stor forekomst af indberetninger af alvorlige bivirkninger og vel at mærke af de alvorligere af slagsen, som berører nervesystemet.

Det tyder på, at risikoen ved HPV vaccinationerne ikke er blevet tilstrækkeligt testet.

Faktisk erkendes det, at de pågældende undersøgelser om sikkerheden ved HPV vaccinen ikke var designet til at undersøge sammenhængen med autoimmune forstyrrelser. Det bemærkes, at alle sådanne undersøgelser er foretaget og sponsoreret af vaccineproducenterne selv uden uvildige undersøgelser.

En strammere sikkerhedsvurdering end den medicinalfirmasponsorerede burde være foretaget, idet man ved, at vaccinationer kan give anledning til autoimmune forstyrrelser.

Imidlertid viser uvildige videnskabelige undersøgelser uønskede bivirkninger ved brug af HPV vaccinen, som omfatter død, ALS, Multiple Sclerose (MS), neuritis, synstab, pancreatitis, anafylaksis, Akut Dissemineret Encephalomyelit (ADEM) og Postural Tachycardia Syndrom (POTS).

ADEM og MS er alvorlige demyeliniserende sygdomme i centralnervesystemet, som typisk følger infektioner eller vaccinationer.

Udvikling af POTS efter vaccinationer er sandsynligvis udiagnosticerede eller forkert diagnosticerede, hvilket giver anledning til for få indberetninger og derved manglende informationer i litteraturen om POTS ved vaccinationer. Typiske symptomer her er: nedsat koncentration, svimmelhed, besvimelser, udmattelse og appetitløshed. Sådanne symptomer kan misdiagnosticeres som panikanfald eller kronisk angst. Globalt bliver POTS symptomerne ikke kausalt anskuet som effekt af vaccination men snarere som ”psykogene tilfælde”.

Kort og godt synes det som om, sundhedsmyndigheder for hurtigt har afvist en mulig forbindelse mellem HPV vaccinen og uønskede bivirkninger, idet man har rettet sig mod undersøgelser fra vaccineproducenten i stedet for at vurdere uvildige kilders resultater.

Sikkerhedsvurdering af HPV vaccinen i kliniske undersøgelser: var de tilstrækkelige?
Selvom dobbeltblindede placebo-kontrollerede undersøgelser antages at være de bedst egnede og endvidere anses for at forebygge forskeres partiskhed eller fortolkning af resultat, ser man partiskhed ske på grund af selektiv resultatoffentliggørelse samt placebovalg. Det er overraskende, at der ikke findes regler for placebosammensætning, især når man tager i betragtning, at sammensætningen kan indvirke på resultatet. Placebo kan i princippet manipuleres til at generere favorable resultater.

De kliniske undersøgelser for de to typer HPV vacciner benyttede begge placebo indeholdende aluminium. – Dette på trods af man ved, at aluminium kan være meget neuro-toksisk. Desuden viser nyere undersøgelser, at aluminium som hjælpestof er under stærk mistanke i forbindelse med neurologiske og autoimmune forstyrrelser hos både mennesker og dyr. Det viser, at brug af aluminium i vacciner ikke er passende.

Resultater viser, at kvinder i disse placebogrupper fik 2 til 5 gange så mange bivirkninger på injektionsstedet som normalt, og at tallet viser sig at være på niveau med Gardasil behandlingsgruppen. Dette indikerer, at en stor del af de uønskede bivirkninger stammer fra aluminium.

Findes der sikre og effektive alternativer til HPV vaccinationer?
Globalt dør 275.000 kvinder årligt på grund af livmoderhalskræft – heraf dør 88 % i u-lande. Dette er overraskende, da forekomsten af HPV 16/18 – som er den mest ondartede type – er ens i både i- og u-lande. Imidlertid viser analyser fra WHO, at HPV 16/18 i forstadier samt livmoderhalskræft i i-landene ikke er en signifikant årsag til dødsfald på grund af livmoderhalskræft men snarere hænger sammen med manglende eller ufuldstændig screening. Det anfægter ikke, at HPV 16/18 infektion er medvirkende årsag til livmoderhalskræft men rettere, at andre medvirkende faktorer nødvendigvis afgør sygdomsudviklingen.

At screeninger har været en succes i i-landene ses ved, at der er sket et 70 % fald i antallet af livmoderhalskræft her.

Er HPV vacciner omkostningseffektive?
De nuværende licenserede HPV vacciner er blandt de dyreste vacciner overhovedet. Det gør det tvivlsomt, om lande med de højeste dødsfaldsrater (f.eks. Ghana, Nigeria, Uganda) nogensinde ville kunne drage nytte af dem.

I i-landene, hvor prisfastsættelse ikke er så afgørende, er HPV vaccinationer kun rentable, når det antages, at vaccinerne er livsvarige og omfatter mindst 75 % af unge kvinder. At vaccinationerne skal dække så mange som muligt for at være omkostningseffektive, hænger sammen med den lave forekomst af livmoderhalskræft dødsfald som følge af screeninger.

Der presses fra mange sider for at gøre HPV vaccination obligatorisk, hvilket ville gøre vaccinationsprogrammet meget dyrt; i USA ville det indebære, at omkostningerne fordobles. Det ville i USA betyde forøgede omkostninger på ca. 15 milliarder dollars i forbindelse med Gardasil alene.

Som følge af de ekstreme omkostninger ved et fuldt dækkende HPV vaccinationsprogram og det forsvindende lille udbytte kan påstandene fra sundhedsmyndighederne om vaccinernes nytteværdi ikke retfærdiggøres.

Alvorlige indberettede bivirkninger ved HPV vaccinen:
- Død
- ALS (Amyotrofisk lateral sclerose), dødelig nervesygdom  med lammelser
- Multiple Sclerose (MS), kronisk nervesygdom med lammelser
- Neuritis, nervebetændelse
- Synstab
- Pancreatitis, kronisk betændelse i bugspytkirtlen
- Anafylaksis, (anafylaktisk chok), meget alvorlig allergisk reaktion
- Akut Dissemineret Encephalomyelit (ADEM), akut betændelses- reaktion med skader på myelinskeder i hjerne/rygmarv
- Postural Tachycardia Syndrom (POTS), sygdom med pludselige blodtryksfald

Hvordan stemmer promoveringen af HPV vacciner overens med de internationale retningslinjer for informeret samtykke?
Sundhedsmyndighedernes opgave er at formidle og tilvejebringe detaljerede oplysninger om nytteværdi og risici forbundet med et bestemt medikament, således at en patient selv kan træffe et oplyst valg. Såfremt en læge ikke gør det, eller at økonomiske interesser vejer tungere end individets helbred, er det en overtrædelse af reglen om informeret samtykke – eksempelvis hvis man promoverer frygt for sygdom, samtidig med at man nedtoner den potentielle risiko ved vaccinen.

Selvom Gardasil og Cervarix begge blev godkendt i 2006, er FDA’s position og omdømme blevet kritiseret, idet man hævder, styrelsen ikke varetager sit regulatoriske ansvar i tilstrækkelig grad. Ifølge Science and Mission at Risk Report fra 2006 er der stor risiko for ”underpræstation”, idet FDA ikke er i stand til at følge med den videnskabelige udvikling. Det kan potentielt bringe amerikanske og udenlandske liv i fare, da FDA internationalt bliver betragtet som en væsentlig autoritet.

I lande som Indien og Frankrig har promoveringen af Gardasil været kritiseret, idet aggressive tiltag har medført overtrædelse af nationale og internationale etiske retningslinjer.

I USA har Merck været kritiseret for at bruge enorme summer på lobbyarbejde for at gøre vaccinen obligatorisk. Udover den aggressive marketingsstrategi er det foruroligende, at lægelige eksperter har undladt at informere offentligheden om potentielle farer og i stedet har promoveret sygdommen.

Således har CDC og FDA slået på, at livmoderhalskræft globalt er den næst mest udbredte cancerform med 470.000 nye tilfælde og 233.000 dødsfald hvert år. Hvad man undlader at fortælle er, at 88 % af tilfældene sker i u-landene. Slutteligt, og modsat hvad CDC og FDA informerer om, er der intet tilstrækkeligt bevis for, at Gardasil er et vigtigt forbyggende tiltag for at komme livmoderhalskræft til livs.

Afsluttende bemærkninger
Regulatoriske autoriteter har ansvar for, at nye vacciner i tilstrækkelig grad undersøges, inden de godkendes – det gælder ikke mindst, hvad angår sikkerhed og effektivitet. De tilgængelige data bakker ikke op om sundhedsmyndighedernes evidensbaserede rationale med HPV vaccinationer, og derved gør de sig skyldige i brud med internationale retningslinjer for informeret samtykke.

Det nuværende HPV vaccineprogram kan ikke retfærdiggøres, hvad angår individuel sundhedsværdi eller økonomi. Desuden er der ikke noget, som taler for, at HPV vaccinationsprogrammet kan reducere antallet af livmoderhalskræfttilfælde, udover hvad screeningsprogrammer allerede har opnået.

Desuden må det vække bekymring, at omfanget af alvorlige bivirkninger ved brugen af Cervarix og Gardasil er signifikant. Idet man nu begynder at se disse alvorlige tilfælde dukke op over hele verden, må man overveje at se på andre mulige tiltag, som i stedet kan nedbringe antal tilfælde af livmoderhalskræft, – eks. rygning, kronisk inflammation osv. i tilknytning til screening.

Vores afhængighed af medicinalproducenternes egne sponsorerede undersøgelser, ofte af tvivlsom karakter, bør stoppe. Vi bør også høre op med at afvise alvorlige uønskede bivirkninger ved at karakterisere dem som ”tilfældige” eller ”psykogene”. – Det kan ikke længere afvises, at HPV vacciner udløser alvorlige bivirkninger, spørgsmålet er blot i hvilket omfang? – Det bliver ikke i tilstrækkelig grad oplyst på grund af manglende/passiv indrapportering.

Uafhængig evaluering af HPV vaccinesikkerhed er tiltrængt og bør have høj prioritet. Fremtidig vaccinationspolitik bør være strammere og evidensbaseret samt følge de etiske retningslinjer for informeret samtykke.