november, 2013

HPV kronik 13-08-2013

HPV vaccine har ingen plads i det danske vaccinationsprogram

Debatten, der omhandler HPV vaccinen Gardasil, har i de seneste uger nået helt nye højder i de danske medier. Det virker til at vidensniveauet, når det kommer til Gardasil – både mht. den reelle virkekraft ved vaccinen, samt mulige bivirkninger – slet ikke står til måls, for de artikler der er skrevet. Det er godt, at der endelig kommer fokus på vaccinen, det er en absolut nødvendig debat; men uden at inddrage den nyeste forskning, vil artikler som dem der er bragt i bl.a. BT og Ekstra Bladet, blot føre til en øget forvirring i befolkningen.
Lad os med det samme slå fast, at den firevalente HPV vaccine Gardasil, der skulle beskytte mod HPV typerne 6, 11, 16 og 18, er kommet på markedet i Danmark, uden en reel debat om dens virkekraft, sikkerhed, samt omkostningseffektivitet. Det er på tide, at debatten bliver taget på korrekte præmisser, det er på tide at beslutningstagerne revurderer HPV vaccinen, ud fra nyeste tilgængelige viden. Gardasil er ikke længere gratis for kvinder i alderen 21 – 28 år, men er stadig en del af børnevaccinationsprogrammet. Det betyder, at der hver dag er forældre, der skal gøre op med sig selv, om denne vaccine vil kunne hjælpe deres barn, til i fremtiden at undgå livmoderhalskræft. Når et sådan valg skal træffes, er det vigtigt, at der foreligger lødig og evidensbaseret viden; en viden, der i vid udstrækning ikke er tilgængelig i Danmark.
Har Gardasil overhovedet plads i vaccineprogrammet og var vaccineregimet for de 21 – 28 årige kvinder, en af de største økonomiske og sundhedsmæssige fejltagelser til dato i Danmark? De nyeste videnskabelige data peger i retning af en sådan fejltagelse. Men hvordan kom HPV vaccinen til at se dagens lys og hvad ved vi præcist om vaccinen?

I 2002 fremlagde forskere den påstand, at carcinogene HPV serotyper var en nødvendig betingelse, for at kunne udvikle livmoderhalskræft. Denne påstand er dog allerede skrinlagt igen, da undersøgelser har vist, at HPV infektioner ikke findes i alle patienter med livmoderhalskræft. Forskere på området er nu nået frem til, at en vedvarende infektion med en af de 15 carcinogene HPV typer, kan føre til livmoderhalskræft, samt at HPV 16 og 18 er hovedårsagen til flertallet af tilfældene af livmoderhalskræft.
I 2005 anerkendte IARC (The International Agency for Research on Cancer), at der er andre risikofaktorer involveret, for at en HPV infektion kan udvikle sig til livmoderhalskræft. Flere af de risikofaktorer er allerede blevet klarlagt: Andre seksuelt overførte sygdomme end HPV, et højt antal fødsler (>3), rygning og hormonelle præventionsmidler. Allerede inden man introducerede Gardasil på det danske marked, var man bevidst om disse risikofaktorer, samt at en HPV infektion alene ikke fører til udviklingen af livmoderhalskræft.

Ikke desto mindre hører man stadig i debatten vedr. livmoderhalskræft, at HPV 16 og 18, er den helt centrale og eneste årsag til langt hovedparten af alle tilfælde af livmoderhalskræft. Men hvorfor fortsætter man med at hævde det, når det ikke bunder i videnskabelige data?
Rent statistisk - hvis dette skulle være korrekt - burde tilfældene af livmoderhalskræft variere ift. tilfældene af smitte med HPV 16 og 18 på et globalt plan. Denne korrelation eksisterer ikke: Studier viser, at ca. 80 % af alle kvinder vil få en HPV infektion i løbet af deres levetid. Risikoen for at udvikle livmoderhalskræft før man når 64 år, er kun 0,8 % i industrialiserede lande som Danmark. Denne risiko øges til 1,5 % for kvinder i udviklingslande. Hvis HPV 16 og 18 er den helt centrale og eneste årsag til langt hovedparten af alle tilfælde af livmoderhalskræft – som der stadig er nogle, der hævder - så burde forekomsten af disse to HPV undertyper være langt højere i udviklingslande, end i industrialiserede lande og denne korrelation ville eksistere, selv hvis der var små lokale forskelle i forekomsten af de to dominerende HPV genotyper. Faktisk er tilfældene af HPV 16 større i industrialiserede lande, hvor forekomsten af livmoderhalskræft er lavest. På trods af effektive screeningsprogrammer i mange industrialiserede lande, viser det, at der er en klar sammenhæng mellem miljømæssige omstændigheder og livsstilsfaktorer mht. HPV infektioners patogenese. Så uden en kompleks blanding af genetik, immunforsvar, mikro-miljø og adfærd, kan en HPV infektion vedvare i en livstid, uden at udvikle sig til livmoderhalskræft.

Det næste spørgsmål falder på, hvorvidt vaccinens virkekraft er tilstrækkeligt undersøgt. I 2003 valgte WHO og deres konsultationsgruppe, at CIN 2 præcancer læsioner ville være en passende erstatning som endemål for HPV vaccinens virkekraft, da de ikke mente, at det ville være muligt at teste for den reelle virkekraft overfor livmoderhalskræft. Dette begrundede de ved, at livmoderhalskræft har en latent periode på 10-30 år fra HPV infektion til først celleforandring, så præcancer læsioner og til sidst kræft. WHO mente, at den opgave ville være for stor og at en så lang testperiode ville være umulig. Det blev besluttet, at der skulle testes for CIN 2 præcancer læsioner hos 15 - 26 årige kvinder, på trods af at livmoderhalskræft er særdeles ualmindeligt i denne aldersgruppe. Præcancer læsioner forefindes ofte, men udvikler sig meget sjældent til livmoderhalskræft. Studier af HPV har vist, at kun 5 % af alle HPV infektioner udvikler sig til CIN 2 og CIN 3 præcancer læsioner og af dem vil kun ca. 10 % udvikle sig til livmoderhalskræft inden for 30 år. Dette giver en klar indikation om, at CIN 2 præcancer læsioner på ingen måde er et acceptabelt endemål for, hvor meget livmoderhalskræft der kan forebygges med HPV vaccinen. For om end det er sandt, at præcancer læsioner er et nødvendigt forstadie til livmoderhalskræft, så vil 90 % af alle præcancer læsioner forsvinde af sig selv uden behandling, inden for en 2 årig periode. Der eksisterer til dato ingen teknologi, der kan determinere hvilke CIN 3 præcancer læsioner der udvikler sig til livmoderhalskræft. Det er værd at bemærke, at de kliniske tests af Gardasil, der begyndte i fase 3 i 2003, først blev afsluttet i 2007, men at produktet allerede blev godkendt i USA og Europa i 2006. Altså godkendt som en vaccine mod livmoderhalskræft efter blot 4 års tests og på trods af, at det aldrig er blevet undersøgt om den har virkningskraft, mht. bekæmpelse af livmoderhalskræft.

Sikkerheden ved HPV vaccinen Gardasil er et andet meget omdiskuteret emne. Det bliver hævdet, at det er en sikker vaccine, at den er gennemtestet, samt at der ikke er fundet nogen alvorlige bivirkninger ved den. Når det hævdes, at Gardasil ikke er sammenkædet med bivirkninger, er det ikke fordi vaccinen er sikker, men snarere, at den kausable relation mellem Gardasil og bivirkninger ikke er fundet, da der aldrig er nogen, der har ledt tilstrækkeligt efter den. Slade et al.’s studie fra 2009 viser netop dette. Kun i USA er der samlet en smule data ind omkring vaccinerede kvinder, til trods for at vaccinen er blevet administreret over hele verden. Hele 68 % af alle data i Slade et al.’s analyse, kom fra Merck, producent af Gardasil, og af de 68 % var 89 % ubrugelige, da de ikke gav nok information. Som resultat af den manglende opfølgning og kontrol med de vaccinerede kvinder, er det i dag ikke muligt gennem CDC (Center for Disease Control) og deres vaccine indrapporterringsystem, VAERS, at skabe en kausabel relation mellem vaccinen og bivirkninger. Ikke fordi der ikke er bivirkninger, men fordi man i testfasen ikke lavede et korrekt analysearbejde og lavede en opfølgning på de vaccinerede kvinder.

Yderligere problemer ved vaccinens sikkerhed er det passive indrapporteringssystem, som bl.a. Judy Wilyman, Ph.d. har kritiseret i en artikel publiseret i Infectious Agents and Cancer 2013. Det faktum at vaccinerede kvinder står alene tilbage, hvis de oplever bivirkninger; det er op til den enkelte at få det indrapporteret. Selve opbygningen af det system, er behæftet med fejl, da det gennem et passivt indrapporteringssystem er stort set umuligt, at påvise en kausabel relation mellem vaccinen og bivirkninger. Det kræver en aktiv opfølgning og undersøgelse af de vaccinerede kvinder, noget der aldrig er sket i tilstrækkelig grad og slet ikke i Danmark. Ofte kan læger ikke diagnosticere en vaccineskade, da dette kræver en særlig viden, som i udgangspunktet ikke er at finde, pga. den manglende forskning i relationen mellem vaccinen og bivirkninger. På den måde ender mange piger fortabt i systemet, fordi de ikke reagerer på almindelig kendt behandling og ej heller får den egentlige årsag, til de sygdomme der opstår som følge af birvirkninger, bekræftet.

Merck fulgte i deres studier udelukkende de vaccinerede piger i 15 dage efter injektionen med Gardasil, men det er bredt kendt, at adjuvanterne i vacciner har en latent periode på op til flere år efter injektion. Ligeledes sørgede Merck for, at mulige bivirkninger blev skjult, da de ikke benyttede sig af en inaktiv placebo i testen af Gardasil, som f.eks. saltvand. I stedet brugte de en placebo, indeholdende adjuvanten aluminium hydroxyfosfat sulfat, som i sig selv er blevet forbundet med meget alvorlige bivirkninger. Så når man fra producentens, og sågar de danske sundhedsmyndigheders side, hævder, at vaccinen er sikker, så skyldes det alene, at sikkerheden aldrig er blevet undersøgt på en korrekt og forsvarlig måde. Sikkerheden ved Gardasil, hviler ikke på en reel sammenligning mellem vaccinerede og uvaccinerede kvinder og der har aldrig været lavet en reel opfølgning, af de vaccinerede kvinder fra disse studier.

HPV vaccinen er kommet på markedet i Danmark, selvfølgelig under den antagelse, at den er omkostningseffektiv mht. antallet af kvalitetsår øget, for de vaccinerede kvinder. Men er det korrekt, at vaccinen er omkostningseffektiv, når det stadig er nødvendigt at bruge papscreening? Alene det faktum, at papscreening stadig er nødvendigt, betyder, at Gardasil aldrig vil være omkostningseffektiv. Beregning af omkostningseffektivitet baserer sig på matematiske modeller, men disse modeller stiller store krav til korrekte antagelser, god vurdering, samt en høj grad af integritet. De fleste modeller for omkostningseffektivitet antager, at vaccinen skal virke fuldstændig efter hensigten, samt at nødvendigheden for en booster dosis først skal indtræffe et sted mellem 15-30 år fra de indledende 3 indsprøjtninger. Varigheden af vaccinen er stadig ikke fastlagt, så hvordan har man i realiteten vurderet dens omkostningseffektivitet? Det lader til, at den er baseret på urealistiske forventninger til produktet og ikke på velbegrundede antagelser.

To hollandske forskere, Willem Woertman, Ph.d. og Gert Jan van Der Wilt, Ph.d. har i en videnskabelig artikel fra Value Health nr. 16 i juni 2013 revurderet de tal, som Merck har fremlagt. Mercks data viste, at Gardasil vil have en effektivitet på 44 % i den åbne befolkning. Men bygger de data på korrekte estimater? Ifølge disse to forskere, er svaret klart: Nej.
Forskerne mener, at Mercks egne tal aldrig vil kunne forekomme i et virkelighedsscenarie med den udbredte HPV smitte, der er i befolkningen. De går så vidt som at sige, at chancen for at Mercks tal er korrekte, er lig med 0. De brugte en bayesisk statistisk tilgang og opdaterede Mercks egne tal, med et mere realistisk niveau for antallet af HPV smittede i befolkningen. Årsagen til at disse opdaterede tal er vigtige, er, at Gardasil ikke har nogen effekt overhovedet, i det tilfælde at man vaccinerer en person, der allerede er smittet med HPV. De tal som Woertman og Jan van Der Wilt kom frem til, var en effektivitet på ca. 25 % i den hollandske befolkning. Med tanke på, at Holland i enhver henseende er et sammenligneligt land med Danmark, når det kommer til HPV smitte, så virker det særegent, at disse tal ikke får lov til at se dagens lys i Danmark. De danske beslutningstagere bør være bekendt med, at Gardasil kun vil have en effektivitet på 25 %; endda med det forbehold, at for at det lave tal overhovedet holder stik, skal vaccinen leve op til de præcise produktbeskrivelser i et virkeligt scenarie, noget der stadig ikke er dokumenteret fra producentens side.

Det lader til, at beslutningen om at vaccinere kvinder mellem 21 – 28 år, er truffet uden en indledende refleksion over, at den ikke vil virke for de kvinder, der allerede har en HPV infektion. Det betyder, at Gardasil ikke har nogen reel virkekraft til at nedbringe HPV smitten markant i denne befolkningsgruppe. Ligeledes har man implementeret den i børnevaccinationsprogrammet, uden at det er fastlagt hvor længe Gardasil vil virke. Man administrerer altså en vaccine - indeholdende en adjuvant der kan skabe bivirkninger - til helt unge piger, inden deres kroppe er fuldt udviklede og uden nogen viden om, hvornår en booster dosis er nødvendig.
Tilmed er indberetningssystemet for bivirkninger langt fra hvad det burde være, derfor er omfanget af bivirkninger stadig uklart. Da papscreening har vist sig næsten 100 % effektiv og sikker - forudsat at der gøres brug af regelmæssige papscreeninger - vil denne metode stadig være at foretrække. Det er simpelthen ikke hverken omkostningsmæssigt eller sikkerhedsmæssigt forsvarligt, fortsat at have en HPV vaccine i det danske vaccinationsprogram.


Af:
Sarah Grube Jensen, cand.scient.san.publ
Christian Møller Jakobsen, stud.negot